我想問；什么叫原發(fā)性膽汁性肝硬化

      （primarybiliarycirrhosis，PBC）又稱肝內梗阻性膽汁性肝硬化，是由于肝內小膽管慢性進行性炎癥性破壞，伴匯管區(qū)炎癥及肝內膽汁淤積，導致纖維化及肝硬化。本病多發(fā)生于中年婦女，病因不明。其主要臨床表現為慢性梗阻性黃疸和肝脾腫大；晚期可出現肝功能衰竭和門靜脈高壓征象。在病程早期即出現抗線粒體抗體（AMA）是本病的特點。PBC常與其他自身免疫性疾病同時存在。原發(fā)性膽汁性肝硬化的病因是什么？本病的病因至今仍未闡明，可能與以下因素有關：1．遺傳因素流行病學調查顯示，PBC有家族史及家庭聚集現象?；颊咧蠬LA-DR8陽性率顯著高于正常人群，表明個體對PBC的遺傳易感性。2．免疫因素（1）自身免疫反應目前認為，PBC的發(fā)病是機體對肝內小膽管的自身免疫反應?；颊哐逯忻庖咔虻鞍自龈撸纫訧gM增高為著，且可檢出多種自身抗體，其中以AMA陽性為本病的特征之一。此外，本病常與其他自身免疫性疾病，如類風濕關節(jié)炎、干燥綜合征、硬皮病等同時存在，也提示與自身免疫有關。（2）移植物抗宿主反應有人認為，母體與胎兒抗原結構不完全符合的淋巴細胞通過胎盤進入胎兒體內，由于胎兒未成熟的免疫監(jiān)視機制不能對其識別，以致母體淋巴細胞持續(xù)存在，并作為免疫活性細胞對胎兒組織抗原發(fā)生免疫攻擊，導致移植物抗宿主反應（GVHR）?？赡苡捎谀阁w淋巴細胞在女性嬰兒體內較在男性嬰兒體內更易于逃逸免疫識別，因此PBC在女性較多發(fā)生。PBC與慢性GVH病在免疫學、肝臟組織學及臨床上的表現相似，提示二者可能有共同的病因。3．藥物反應某些藥物，如氯丙嗪、甲基睪丸酮、口服避孕藥等，可引起肝內膽汁淤滯，通常在停藥后消失。但少部分患者淤膽經久不愈，可導致慢性肝內梗阻性黃疸，甚至膽汁性肝硬化。其臨床與病理改變與PBC相似。這部分患者的PBC可能由藥物誘發(fā)。4．感染因素（1）病毒感染少數病毒性肝炎的黃疸型患者可發(fā)生淤膽性肝炎。因而曾認為，肝炎病毒感染可能是PBC的病因。但二者之間的關系并未得到證實。（2）真菌感染有人發(fā)現，PBC患者的血清AMA可以識別酵母菌的線粒體成分，因而推測真菌感染后產生的抗體與人線粒體內膜發(fā)生交叉反應有可能是PBC的病因之一。但AMA在膽管上皮及肝細胞損傷中所起的作用尚不能肯定。（3）細菌感染有人發(fā)現，某些細菌（如分枝桿菌、大腸桿菌等）表面表達的特異成分，如分枝桿菌的65～70KD和55KD多肽，能與PBC患者的血清發(fā)生反應，因而推測AMA可能來源于某些細菌感染后的交叉反應。原發(fā)性膽汁性肝硬化發(fā)病機制如何？本病的發(fā)病機制尚不清楚。目前認為自身免疫反應可能是PBC的主要發(fā)病機制。由于患者對PBC的遺傳易感性，在環(huán)境因素（如感染、藥物等）的作用下，易于誘發(fā)自身免疫反應。1．體液免疫（1）自身抗體AMA是PBC患者最具診斷價值的自身抗體，存在于83%～99%的PBC患者血清中。線粒體抗原至少有M1～M99種。PBC患者血清中的AMA主要針對的抗原是線粒體內膜成分M2。M2抗原由多個抗原決定簇組成，其中丙酮酸脫氫酶復合體E2組分（PDC-E2）、支鏈酮酸脫氫酶復合體（BCKD-E2）、2-氧基戊二酸鹽脫氫酶復合體（OGDC-E2）等均能與AMA發(fā)生反應。現已證實，PBC患者的血清可針對5種線粒體自身抗原發(fā)生特異反應，這些抗原均為2-氧酸脫氫多酶復合物（2-OXDC）的亞單位，其中以PDC-E2最為重要。有報道，已在PBC患者的膽管上皮細胞表面發(fā)現有線粒體M2抗原PDC-E2的表達，且有免疫球蛋白附著，這為以ADCC方式攻擊膽管上皮提供了可能性。近年來，又發(fā)現了第二套針對核抗原的相對PBC特異性的自身抗體。這些抗體所針對的抗原包括著絲點蛋白、核孔復合體蛋白、核小點蛋白以及最近鑒定的自身抗原SOX13，但仍以抗M2抗體具有更高的PBC特異性。在PBC伴有干燥綜合征患者的唾液腺上皮細胞胞漿內，也發(fā)現有PDC-E2的異常表達，但在正常唾液腺或與PBC無關的干燥綜合征患者的唾液腺上皮細胞胞漿內則不存在此現象，提示PBC和合并存在的干燥綜合征可能源于同一發(fā)病機制。（2）補體膽管上皮細胞表面自身抗原與特異性抗體的結合可以固定并活化補體，引起局部炎癥及膽管上皮的損傷。（3）免疫復合物在60%～90%PBC患者血清中可測到循環(huán)免疫復合物，其抗原來自膽管上皮細胞。循環(huán)免疫復合物在肝臟的沉積，可引起炎癥反應和慢性肉芽腫形成。此外，PBC患者的肝外表現（如關節(jié)炎等）也可能與免疫復合物的沉積有關。有實驗證明，PBC患者血清中有部分免疫復合物是抗PDC-E2與其抗獨特型抗體的復合物?？躬毺匦涂贵w可調節(jié)抗PDC-E2的水平。2．細胞免疫（1）膽管上皮的MHC分子及細胞粘附分子的異常表達在正常情況下，膽管上皮細胞不表達MHC-Ⅱ類分子，僅表達少量MHC-I類分子。實驗研究發(fā)現，PBC患者的膽管上皮細胞MHC-I類分子的表達增加，且有MHC-Ⅱ類分子的異常表達，從而使膽管上皮細胞可將自身抗原呈遞給CD4＋T細胞。激活的CD4＋T細胞可通過釋放多種細胞因子，造成局部以單個核細胞浸潤為主的炎癥反應而損傷膽管上皮細胞。已發(fā)現PBC患者膽管上皮有粘附分子ICAM-1/CD54的表達。近年來的實驗研究發(fā)現，炎性膽管上皮細胞還可表達粘附分子CD44。該分子是一種跨膜蛋白，屬粘附分子類，可促進淋巴細胞與膽管上皮細胞之間的相互作用。由此提示，粘附分子在自身免疫性膽管損傷的發(fā)生中可能起重要作用。（2）T淋巴細胞的作用在病變的活動期，可見肝臟匯管區(qū)有大量T淋巴細胞和單個核細胞浸潤，以活化的T淋巴細胞為主，包括CD4＋和CD8＋T細胞，亦有B細胞和NK細胞。在碎屑性壞死處和肝實質內浸潤的淋巴細胞則主要為CD8＋T細胞。在本病的早期，可發(fā)現CD8＋T細胞與膽管上皮細胞緊密接觸，提示細胞毒作用可能參與了膽管上皮細胞的損傷機制。（3）肝內微環(huán)境中細胞因子的作用研究發(fā)現，PBC患者的肝內微環(huán)境中存在多種細胞因子，包括IL-2、IL-5、IL-6、IFN-γ、TGF-β等，其中以Th1型細胞因子占優(yōu)勢，可能在促進效應細胞的分化、造成膽管上皮細胞的損傷中起作用。嗜酸性粒細胞在IL-5的作用下，也可能參與膽管上皮細胞的損害（在肝匯管區(qū)受損膽管周圍，發(fā)現有嗜酸性粒細胞毒性顆粒蛋白的沉著）。自然殺傷細胞在IL-2、IFN-γ的作用下，可能通過ADCC作用，破壞膽管上皮細胞。TGF-β則主要起免疫調節(jié)作用。由于以上各種可能的機制造成膽管的破壞，其持續(xù)發(fā)展，可導致膽汁淤積，纖維組織增生，膽鹽、膽紅素及銅的分泌障礙，肝細胞灶性壞死，纖維間隔形成，最后進展為肝硬化。原發(fā)性膽汁性肝硬化(PBC)是肝內膽管進行性破壞并以慢性膽汁淤積為主要特征的不明原因的疾病.發(fā)病機制原發(fā)性膽汁性肝硬化經歷四個典型的發(fā)展階段,Ⅰ期是正常的膽管發(fā)生糜爛伴有片狀炎癥及間隔和小葉間膽管破壞,也可發(fā)現肉芽腫.Ⅱ期接著發(fā)生膽管增生,門管區(qū)開始被破壞,炎癥向肝實質擴散,膽管大量增生,門脈周圍纖維化形成.Ⅲ期膽管增生及炎癥程度降低,纖維條索與門管區(qū)相連,Ⅰ帶內出現明顯的膽汁淤積和Mally玻璃樣變.Ⅳ期出現堅硬,規(guī)則,膽汁染色明顯的再生小結,形成肝硬化.如果無肉芽腫及特征性的膽管病變就很難將原發(fā)性膽汁性肝硬化與其他類型的肝硬化相區(qū)別.與組織學分期有關的問題是,上述各期之間有明顯的重疊,尤其是Ⅱ,Ⅲ期,并且分期可能不反映臨床狀況(如一個Ⅲ期病變的病人可能無臨床表現).癥狀和體征盡管原發(fā)性膽汁性肝硬化在各年齡組男女人群中都可發(fā)生,但90%以上發(fā)生在35~70歲的女性病人,而且往往潛隱發(fā)病.大約50%的病人在發(fā)現時無癥狀,僅在常規(guī)血清生化檢查時出現異常.在約50%的病人,皮膚瘙癢和/或原因不明的疲倦是最初的癥狀,而且可能在幾個月甚至幾年后才出現其他臨床表現.大約50%的病人肝臟腫大,堅硬,但無觸痛；25%的病人脾臟腫大；約15%的病人同時出現皮膚黃瘤和黃斑瘤；10%的病人發(fā)生色素過度沉著；20%的病人出現黃疸,并隨著時間進展,與其他癥狀合并存在.其他可能出現的臨床表現包括杵狀指,代謝性骨病(如骨質疏松),外周神經病,腎小管酸中度和脂肪瀉(由于膽汁淤積和胰腺分泌功能障礙引起).隨著病情的進展,肝硬化的所有特征及并發(fā)癥都可出現.原發(fā)性膽汁性肝硬化常與自身免疫性疾病有關(如類風濕關節(jié)炎,硬皮病,干燥綜合征和自身免疫性甲狀腺炎).實驗室檢查該病的早期實驗室檢查結果表現為膽汁淤積的特征,而且伴有堿性磷酸酶和γ-谷氨酰轉氨酶與血清膽紅素和轉氨酶不成比例地升高.事實上,血清膽紅素水平在原發(fā)性膽汁性肝硬化早期往往正常.血清膽固醇和脂蛋白常常升高,血清白蛋白在疾病早期正常,球蛋白常常升高,尤其是血清IgM呈特征性升高,針對線粒體內膜某一成分的抗線粒體抗體對于診斷非常重要(＞95%的病人可出現),但在自身免疫性慢性活動性肝炎中也可檢測到.診斷和預后要鑒別診斷的疾病包括：肝外膽道梗阻,慢性活動性肝炎,原發(fā)性硬化性膽管炎,藥物性膽汁淤積.有可能治愈的肝外膽道梗阻要盡早排除.超聲檢查及某些情況下ERCP檢查也有必要.肝活檢可以確診,但往往是非特異性的.少數情況下需作診斷性剖腹探查術.原發(fā)性膽汁性肝硬化的發(fā)展過程各不相同,可數年不影響病人的生活質量,無臨床表現的病人在2~7年后可出現癥狀,病情緩慢進展提示病人可長期存活.有些病人10~15年僅有輕微的癥狀,其他在3~5年惡化.血清膽紅素增高,伴有自身免疫紊亂,組織學變化不斷進展提示預后不良.膽紅素＞6mg/dl(100μmol/L)生存時間＜2年.當瘙癢消失,黃斑瘤萎縮,血清膽固醇下降,提示預后良好.原發(fā)性膽汁性肝硬化的最終表現與其他類型肝硬化相似：門脈高壓和食道靜脈曲張,腹水,肝,腎功能衰竭等.治療無特異性治療.皮膚瘙癢可用消膽胺控制,每日6~12g,分次口服.骨質疏松尤其難以治療,雌激素可能有一些效果.脂肪痢的病人需補充Ca和維生素A,D和K,以防止它們的缺乏.原發(fā)性膽汁性肝硬化并發(fā)癥的治療與其他類型肝硬化相同.皮質類固醇激素已被應用,但一般認為應忌用,因為皮質類固醇激素可加重骨質疏松.在許多臨床實驗中,其他免疫抑制劑的應用也未能提高病人的生活質量或延長其壽命.秋水仙素0.6mg,每日2次,可減輕肝纖維化,可能有一定的作用.熊去氧膽酸每日10mg/kg可改善肝功能,提高生存率,延遲肝移植.原發(fā)性膽汁性肝硬化是肝移植的最好指征之一,其療效較好.轉貼